Типы наследования болезней. Генные болезни Что характерно для аутосомно доминантного типа наследования
Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).
Аутосомно доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью признаки
Для аутосомно- доминантных заболеваний характерен ряд следующих признаков, которые выявляются в большинстве случаев: 1) заболевание передается вертикально по родословной, и случаи заболевания диагностируются в каждом поколении, 2) риск наследования заболевания для любого из детей пациента составляет 50%; 3) фенотипически нормальные члены семьи не передают заболевания по наследству своему потомству; 4) лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой: 5) значительная часть случаев заболевания обусловлена новой мутацией. При аутосомно-доминантном типе наследования в отличие от X-сцепленного типа, возможна передача заболевания по мужской линии (от отца к сыну) (рис. 29.2). Поскольку мужчина передает своим сыновьям Y-, а не Х-хромосому, в тех случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленный тип наследования исключен.
Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания
Особенности наследования аутосомно-доминантного типа Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания характеризуется передачей мутантного гена в гетерозиготном состоянии. У потомства, получившего мутантный аллель, может проявиться генное заболевание. При этом вероятность проявления измененного гена у мужчин и женщин одинаковая.
Внимание
При проявлении у гетерозигот признак наследования не оказывает серьезного влияния на здоровье и функцию к воспроизводству. Гомозиготы с мутантным генном, который передал тип наследования аутосомно-доминантный, как правило, нежизнеспособны. У родителей мутантный ген располагается в половой гамете совместно со здоровыми клетками, и вероятность его получения у детей будет равняться 50 %.
Если доминантный аллель будет изменен не полностью, то дети таких родителей будут полностью здоровы на генном уровне.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Проявляется недуг забывчивостью, слабоумием, проявлением непроизвольных телодвижений. Чаще всего это заболевание проявляется после 50 лет. При прослеживании родословной можно выяснить, что хотя бы один из родителей страдал такой же патологией и передал ее по аутосомно-доминантному типу.
Важно
Если же у больного есть брат или сестра единокровные, но у них нет проявления болезни, значит, родители передали патологию по гетерозиготному признаку Аа, при котором генные нарушения встречаются у 50 % детей. Следовательно, у потомства больного также могут родиться 50 % детей с видоизмененным геном Аа. Аутосомно-рецессивный тип При аутосомно-рецессивном наследовании отец и мать являются носителями патогена.
У таких родителей 50 % детей рождаются носителями, 25 % — здоровыми и столько же — больными. Вероятность передачи патологического признака девочкам и мальчикам одинакова.
Ix.4.1. аутосомно-доминантный тип наследования заболевания
Существуют и другие характеристики аутосомно-доминантного наследования. Оно редко встречается в гомозиготном состоянии, так как такое состояние, как правило, приводит к гибели эмбриона. И наконец, аутосомно-доминантные синдромы могут присутствовать в семьях с благоприятным наследственным анамнезом.
Инфо
Здесь не идет речь о неродительском наследовании, о котором клиницист тоже должен знать. К примеру, новые мутации случаются в 25% случаев синдрома Марфана и в 80% случаев ахондроплазии. Риск рождения следующего больного ребенка у родителей минимален, но их больной потомок может передать болезнь своим детям с вероятностью 50%.
Довольно часто медицинские генетики имеют дело со случаями спорадических доминантных заболеваний, проявляющихся в семьях с отрицательным семейным анамнезом. При традиционном генетическом консультировании риск возникновения заболевания был бы признан ничтожным.
Новости разделов сайта
Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание. Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т.е.
они получили патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). Примером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным размером головы (псевдогидроцефалия).
Введение
Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства. Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:
- болезнь Тоя-Сакса;
- нарушения обмена веществ;
- муковисцидоз и пр.
При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки.
Х-хромосомное наследование Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики – только от матери.
Аутосомно
При аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается, как правило, значительная вариабельность клинических проявлений в пределах одной семьи. В большинстве случаев это обусловлено вариабельной экспрессией мутантного гена. Точная причина такой вариабельности неизвестна, но наиболее вероятно, что она обусловлена воздействием генов-модификаторов и факторов внешней среды на фенотип.
В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Такое явление называется неполной пенетрантностью, т.е. наследование идет по принципу «все или ничего. В некоторых случаях, когда складывается впечатление об отсутствии пенетрантности, у пациента может определяться низкая степень соматического мозаицизма или мозаицизм клеток зародышевой линии по данному гену.
Обратныессылки Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) — наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться. Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели. Аутосомными называют гены, входящие в состав 22 пар неполовых хромосом. Аутосомно-доминантные заболевания — это заболевания, при которых для появления фенотипических проявлений достаточно одного мутантного гена (аллеля) в гетерозиготном состоянии.
Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемость) и варьирующая экспрессивность (выраженность). Последняя затрагивает не только разные семьи, нои членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно -доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов. Примеры некоторых аутосомно- доминантных болезней приведены в таблице 1. Таблица 1.
При аутосомно-доминантном типе наследования абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным (гетерозиготным по аутосомно-доминантному гену Аа) и здоровым супругом (гомозиготному по нормальному аллелюаа), когда возможны следующие варианты генотипов у потомства (рис.).
Таким образом, вероятность получения поражённого гена А составляет 50%; отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.
Среди моногенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования наиболее часто встречаются: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана(рис.) – наследственное заболевание, представляющее собой генерализованное поражение соединительной ткани с высокой пенетрантность и различной экспрессивностью. Частота – 1:10 000. В основе болезни лежит мутация в гене фибриллина - белка, входящего в состав соединительной ткани и обеспечивающего ее упругость. Ген локализован на 15-й хромосоме в участках 15q21.1. В клинической картине синдрома – поражение трех систем организма: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органов зрения. Для больных характерны высокий рост, астеническое телосложение., непропорционально длинные пальцы (арахнодактилия, или «паучьи» пальцы), долихоцефальный череп, деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная), искривление позвоночника (сколиоз, кифоз), гиперподвижность суставов, плоскостопие. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее характерны пролапс митрального клапана, расширение аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы. Патология органов зрения в виде миопии высокой степени связана с подвывихом (или смещением) хрусталика, гетерохрония (разный цвет) радужки. Нередко отмечаются паховые, бедренные, диафрагмальные грыжи. В редких случаях описаны опущение почек, эмфизема легких, тугоухость и глухота. Психическое и умственное развитие больных соответствует норме. Прогноз для жизни и продолжительность жизни определяются степенью поражения сердечно-сосудистой системы.
Рис. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания (синдром Марфана)
Рис. Родословная с аутосомно-доминантным типом
наследовани с неполной пенетрантностью
(синдром Ваарденбурга)
В ряде случаев, при аутосомно-доминантных заболеваниях, наблюдаются «проскакивания» поколения (рис.).
Для доминантно наследуемых заболеваний характерен широкий клинический полиморфизм.Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей. Однако при отдельных аутосомно-доминантных заболеванияхотмечаетсяснижение или полное нарушение репродуктивной функции.
Таким образом, основными признаками аутосомно-доминантного типа наследования заболевания, являются:
1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков (исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена);
2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50%-ный риск унаследовать это заболевание;
3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;
4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т.е. больной ребенок имеет больного родителя;
5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.
В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а - рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки. 1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя. 2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении. 3. У здоровых родителей дети будут здоровы. 4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме. 5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.
На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй - нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.
Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа на-
Рис. 3. Родословная семьи с брахидактилией. Объяснение см. в тексте.
следования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингто- на) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно- доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (П-З) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.
Пенетрантность - это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100%, в этом случае говорят о полной пенетран- тности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % - то тоже 25 %.
Рис. 4. Родословная семьи с хореей Гентингтона. Объяснение см. в тексте.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.
Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно- го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его
Рис. 5. Варианты родословной с синдромом Марфана. Объяснение см. в тексте.
формы с типичной для синдрома триадой симптомов:
- поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост); 2) нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика); 3) патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты). Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид: появляются пропуски поколений.
При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.
Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение - примеры аутосомно-до- минантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома - генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.
Известно примерно четыре тысячи генных заболеваний, характер наследования которых определяется законами Менделя. Они составляют многочисленную и разнообразную по клинической картине группу патологий, основой которых является мутация одного гена.
Генные болезни - наследственные патологии, вызванные мутацией одного гена и передаются следующим поколениям по законам Менделя.
Средняя общая частота новорожденных с такими болезнями составляет 1%. Из них примерно 50% поражены аутосомно-доминантными патологиями, 25% - аутосомно-рецессивным и 25% - сцепленными с Х-хромосомой. Заболевания, детерминированы генами, которые содержатся в У-хромосоме или митохондриях, случаются очень редко. Болезнь считают достаточно распространенной, если ее частота достигает 1:10 000 новорожденных. При частоте поражения 1:11 000-40 000 новорожденных патология имеет среднюю распространенность.
Аутосомно-доминантные патологии
Самыми известными аутосомно-доминантными заболеваниями являются хорея Гентингтона, синдром Марфана, синдром Холта - Орама, нейрофиброматоз, серповидно-клеточная анемия, периодический паралич. Характерный признак этих патологий - нарушение синтеза структурных или специфических белков (например, гемоглобина).
Действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой.
Хорея Гентингтона.
Она случается с частотой примерно от 1: 10000 до 1: 20 000. мутантный ген Нв, который вызывает это заболевание, локализован в коротком плече четвертой хромосомы (4-р16.3) (рис. 5.2). Мутация заключается в увеличении количества триплетных повторов (ЦАГ) участка гена, которая кодирует конечную часть молекулы белка хантингтину, функция которого пока не известна. В норме количество повторов варьирует в пределах от 11 до 34 триплетов. У больных она может быть от 37 до 100 и более. Чем больше повторов имеет мутантный ген, тем раньше начинается болезнь. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Основой патологии является прогрессирующее поражение мозговых клеток, преимущественно базальных ядер (полосатое тело), при котором мозг больного по размерам сокращается примерно на 20-30%.
Рис. 5.2.
Характерными признаками болезни являются хаотические непроизвольные сокращения мышц различных частей тела и расстройство поведения. Заболевание может начинаться с одной из этих симптомов или с обеих сразу в любом возрасте, но чаще всего первые его признаки появляются в 30-50 лет.
Хорея Гентингтона развивается постепенно. Первыми симптомами могут быть неусидчивость, суетливость движений, ни больной, ни его родственники не расценивают как заболевание. Однако со временем аномалии прогрессируют и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища, возможны спазмы мышц лица, всхлипывания, нарушение речи. Ухудшается координация движений при ходьбе: она становится танцевальной (хореических). Память не ухудшается до поздних стадий заболевания, однако внимание, мышление и исполнительские функции ослабевают уже в самом начале. Часто наблюдаются подавленность, безразличие, отрешенность, раздражительность, потеря контроля над поведением. В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния, в связи с чем ошибочно диагностируют шизофрению.
Продолжительность заболевания различна, но в среднем составляет 15 лет. В случае раннего начала (до 20 лет) патология сопровождается устойчивым повышением мышечного тонуса, нарушениями координации движений и прогрессирует быстрее (средняя продолжительность - восемь лет), возможны частые эпилептические припадки.
В большинстве случаев хорея Гентингтона оказывается в 40-50-летнем возрасте прогрессирующими непроизвольными движениями, сопровождающиеся судорогами мышц, а также выраженными психическими расстройствами (нарушениями памяти, подавленностью, попытками самоубийства, потерей эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии) .
Хорея Гентингтона отягощена тем, что признаки патологии обычно оказываются в среднем возрасте, когда многие больные уже имеют детей. После появления симптомов продолжительность жизни составляет до 15 лет. Это медленное угасание является дополнительным источником переживаний для больных и их родных. Ген, кодирующий хорею Гентингтона, доминантный, он всегда оказывается, поэтому если поражен один из родителей, вероятность рождения больного ребенка составляет 50%.
Специфическое лечение заболевания отсутствует. Расстройства двигательной активности и поведения уменьшают применением некоторых медицинских препаратов.
Синдром Марфана.
Он состоит в системном поражении соединительной ткани и характеризуется высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Его частота составляет 1: 10 000-20 000. Болезнь вызывает мутация гена И ^ БЛ / И, локализованного в длинном плече хромосомы 15 (15 ^ 21.1) (рис. 5.2). Обнаружено большое количество мутаций этого гена, что приводит значительную клиническую полиморфность заболевания. Ген ^ МАГИ кодирует синтез белка фибриллина, что является составной соединительной ткани и обеспечивает ее упругость. Блокирования синтеза этого белка приводит к повышенному растяжение соединительной ткани.
Синдром Марфана поражает опорно-двигательную, сердечно-сосудистую системы и органы зрения. Больные имеют характерный внешний вид: высокий рост, астеническую (слабую, слабую) телосложение (рис. 5.3). Нарушения опорно-двигательной системы - это непропорционально длинные пальцы (арахнодактилия - "паучьи" пальцы), удлиненный череп, деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидным), искривление позвоночника, чрезмерная подвижность суставов, плоскостопие. Характерными нарушениями сердечно-сосудистой системы является выпячивание митрального клапана в сторону левого предсердия, расширение аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы (выпячивания). Патология органов зрения заключается в близорукости высокой степени вследствие подвывиха (или смещения) хрусталика и разном цвете радужной оболочки. Могут случаться также паховые, бедренные, диафрагмальные грыжи, иногда - опущение почек, эмфизема легких, ослабление слуха вплоть до полной глухоты. Несмотря на все эти нарушения, психическое и умственное развитие больных соответствует норме.
Продолжительность жизни больного синдромом Марфана обусловлена степенью поражения сердечно-сосудистой системы и достигает в среднем 35 лет.
Лечение в основном симптоматическое: лекарства для замедления разрушения аорты, гормональные препараты для стимуляции пропорционального полового созревания девушек. Положительно влияют массаж, лечебная гимнастика, иногда - реконструктивная сердечно-сосудистая хирургия.
Рис, 5.3.
Синдром Холта - Орама (синдром "рука-сердце").
Он сопровождается множественными врожденными пороками развития. Частоту заболевания пока не определены. Мутации гена ТВХЬ, расположенного в длинном плече хромосомы 12 (12 ^ 24,1), приводят к отсутствию его продукта, в результате чего развивается болезнь (рис 5.2).
Клиническая картина синдрома Холта - Орама характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Дефекты развития рук варьируют от недоразвития или отсутствия первого пальца кисти или его трьохфаланговости к недоразвития или полного отсутствия лучевой кости с формированием лучевой косорукости. Чаще поражается левая рука. Наблюдаются и другие скелетные изменения: недоразвитие лопаток и ключиц, сколиоз (боковое искривление позвоночника), воронкообразная деформация грудины, искривление мизинца, сращение пальцев, недоразвитие других пальцев. У 50% больных первый палец не противопоставлен остальным пальцам кисти (рис. 5.4).
У большинства больных (до 85%) проявляются различные формы врожденных пороков сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток (по норме присутствует в кровеносной системе плода), сужение аорты и легочной артерии, выпячивание митрального клапана в сторону левого предсердия и тому подобное. Интеллект больных синдромом Холта - Орама, как правило, сохраняется. Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца.
Рис. 5.4.
Лечение синдрома Холта - Орама заключается в медикаментозном предотвращении развития инфекционных болезней сердца (например, эндокардита) и реконструктивной хирургии сердечных перегородок или клапанов.
Характеристика.
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .
Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.
В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:
Отсутствие синтеза белка
Синтез аномального по первичной структуре белка
Количественно избыточный синтез белка
Количественно недостаточный синтез белка.
Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..
Первая . Генетический принцип - по типам наследования:
1) Аутосомно – доминантные заболевания,
2) Аутосомно – рецессивные заболевания,
3) Х – сцепленные доминантные заболевания,
4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,
5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.
Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.
Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.
Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:
Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)
Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.
2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные
а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:
Дальтонизм
Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)
Гипохромная анемия
Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)
Ангиокератома
Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз
Синдром Мартина – Белл
Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.
- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.
Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).
ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.
Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.
3. Х- сцепленные доминантные болезни
Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).
Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)
Гипоплазия эмали
Фавизм (примахиновая анемия)
Синдром Штейна - Левенталя
4. У – сцепленные болезни (у мужчин
Перепонки между пальцами на ноге
Гипертрихоз
Человек-дикобраз
5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .
Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)
а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.
б) Куриная слепота (гемеролопия).
в) Патология строения конечностей
Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)
Арахнодактилия (синдром Марфана)
Брахидактимия (короткопалость)
Полидактилия (многопалость)
Синдактилия (сращивание пальцев)
г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.
Серровидноклеточная анемия
Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)
д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.
заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.
В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,
ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.
е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.
ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.
Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.
ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.
Вылечить нельзя.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ
780 болезней:
а) Глухонемота.
б) Злокачественные заболевания:
Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.
Глиома сетчатки глаза.
в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.
д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)
г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.
Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).
Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак
(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.
Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).
Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.
1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):
- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).
Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).
У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).
Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:
Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),
Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),
Повышенный тонус мышц (не у всех),
Дрожание (тремор),
Судорожные эпилептиформные припадки,
- «мышиный» запах от ребенка.
Позже к 4-5 месяцам отмечаются:
Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,
Микроцефалия,
Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),
Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).
Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).
- Альбинизм.
1:5000; 1:25000 (в разных регионах).
Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.
Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)
Волос (белые) как седые.
Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).